Hidtil største genomundersøgelse af angst

Indhold

• Centrale punkter

Centrale punkter

• En ud af ti amerikanere lider af en angstlidelse; det er den mest udbredte psykiatriske diagnose.
• Her er ny indsigt i genetiske risikomekanismer og biologiske processer, der understøtter angst.
• De nye fund viste en "signifikant genetisk overlapning" mellem angst og tilstande inklusive PTSD og depression.

Af hjerne- og adfærdspersonale

Den største til dato undersøgelse vedrørende DNA-variationer og angstlidelser har afsløret flere tidligere uidentificerede placeringer i det menneskelige genom, hvor variationer i sekvensen har tendens til at forekomme hos mennesker med angst sammenlignet med mennesker, der ikke har angst.

Resultaterne giver ny indsigt i genetiske risikomekanismer og biologiske processer, der understøtter angst. Undersøgelsen, en genom-bred associeringsundersøgelse eller GWAS, replikerer også tidligere fund, der tyder på genetiske forbindelser mellem angst og major depressiv lidelse, PTSD, bipolar lidelse og neurotik. (Neurotik er et bredt adfærdstræk præget af følelser, der kan omfatte angst, bekymring, frygt, vrede, misundelse, jalousi, skyld, depression og ensomhed.)

Et team, hvis ledere omfattede Daniel F. Levey, Ph.D., en BBRF Young Investigator i 2019; Joel Gelernter, M.D .; og Murray Stein M.D., MPH, bemærkede i deres fund, offentliggjort i American Journal of Psychiatry, at mens analyser af genominformation er avanceret hurtigt i mange sygdomsområder, har "forståelsen af ​​genetikken til angstlidelser været forsinket." Dette er delvist bekymrende, fordi 1 ud af 10 amerikanere årligt lider af en angstlidelse (det er den mest udbredte psykiatriske diagnose), og statistikker viser, at kun ca. 1 ud af 3 af de berørte nogensinde får behandling.

Det er svært at forsøge at finde statistisk signifikante sammenhænge mellem DNA-variationer i det menneskelige genom på 3 milliarder "bogstaver" og et komplekst træk som angst. En af årsagerne er, at angst antages at være forbundet med så mange som hundreder af tusinder af forskellige DNA-variationer, der ofte forekommer i den menneskelige befolkning, ligesom andre komplekse træk (for eksempel depression eller skizofreni).

Hver angstbundet variation, når den betragtes alene, har en lille effekt på risikoen for lidelsen. Forskellige antal og kombinationer af sådanne varianter må sandsynligvis være til stede i et individ - muligvis i kombination med miljøfaktorer som kronisk stress eller traume - for at producere genetisk risiko over risikoniveauet i den generelle befolkning.

Størrelsen på prøven er afgørende for at skabe meningsfulde resultater i GWAS-undersøgelser. I den netop rapporterede undersøgelse blev data om over 199.000 bidragydere til Million Veteran Program (MVP) biobank administreret af US Department of Veterans Affairs brugt til at udføre den genetiske analyse. Denne prøve er mange gange størrelsen af ​​prøver, der tidligere blev brugt i tidligere angst-GWAS-undersøgelser.

Forskerne fandt nye genetiske varianter i og omkring placeringen af ​​flere gener, hvoraf nogle tidligere har været knyttet til angst baseret på de funktioner, de menes at udføre.

I store træk viste resultaterne en "signifikant genetisk overlapning" mellem angst og tilstande inklusive PTSD og depression, der ofte forekommer sammen med angst. Denne kendsgerning, sagde forskerne, "leverer biologisk bevis for, at denne kendte kliniske comorbiditet i det mindste delvis skyldes fælles genetisk ætiologi [årsagssammenhæng]." Holdet fandt stærke positive sammenhænge genetisk mellem deltagere med nylige angstsymptomer og depressive symptomer og / eller neurotik.

I den del af den kombinerede prøve, der er af europæisk herkomst, var den stærkeste GWAS-korrelation med angst et gen kaldet SATB1, som menes at påvirke aktiviteten ("ekspression") af flere andre gener involveret i neuronal udvikling. Et sådant "påvirket" gen kaldes CRH, som koder for det kortikotropinfrigivende hormon, et protein, der spiller en central rolle i driften af ​​kroppens HPA-akse, det sammenkædede system, hvor hypothalamus, hypofysen og binyrerne modulerer stress og frygt / angst respons. Proteinproduktet fra et gen kaldet CRHR1, bemærker forskerne, har været et foreslået behandlingsmål for angst og stressrelaterede lidelser.

En anden stærk korrelation i den europæiske del af prøven var mellem angst og et gen kaldet ESR1, som koder for en af ​​flere cellulære receptorer for østrogen. Det har været et fokus i dyremodeller for angstlignende adfærd. Selvom østrogen er vigtig i begge køn, siger forskerne, at deres fund af en sammenhæng mellem ESR1 og angst "kan have konsekvenser for vores forståelse af kønsforskelle i angstlidelser og stressrelaterede lidelser som PTSD," som forekommer hyppigere hos kvinder.

Af denne grund siger blandt andet forskerne, at fremtidige genetiske analyser bør omfatte væsentligt flere kvinder for at skabe mere væsentlige forbindelser mellem angst og variationer i ESR1 og andre gener, der kan være relevante for kønsforskelle i forekomst og sammenlignende risiko. Fremtidige prøver ville ideelt set også omfatte mange flere mennesker med ikke-europæisk arv. Den nuværende undersøgelse fandt en ny DNA-risikovariant, der næsten udelukkende forekommer hos mennesker af afrikansk herkomst. Varianten i genet TRPV6 koder for et protein involveret i calciumiontransport.

Forskergruppen omfattede også: Patrick F. Sullivan, MD, 2014 BBRF Lieber Prize-vinder og 2010 Distinguished Investigator; Renato Polimanti, Ph.D., 2015 BBRF Young Investigator; og Hang Zhou, Ph.D., 2018 BBRF Young Investigator.