Twin Studies og "Heritage of Corpulence"

"Hvad der virkede som en uendelig strøm af identiske otte-årige mandlige tvillinger strømmede ind i lokalet. Tvilling efter tvilling ... deres ansigter, deres gentagne ansigt, for der var kun en mellem dem mange ... (s. 172) "... som maddiker, de havde sværmet ..." (s. 178) skrev Aldous Huxley i Fagre nye verden . (1932) Her var "princippet om masseproduktion til sidst anvendt på biologi:" (s.9) oprettelsen af ​​millioner af identiske tvillinger (og "ikke de smågrisende to og tre som i de gamle livlige dage") (s. 8) men en "vidunderlig forbedring af naturen" (s. 8), der var beregnet til at skabe social stabilitet.

Billederne af Fagre nye verden er skræmmende og frastødende, men tvillinger har fascineret mennesker gennem historien. Der er de ikoniske tvillinger fra den romerske mytologi, Romulus og Remus, som blev suget af ulven, og hvis Romulus fortsatte med at grundlægge det antikke Rom. Og der var de mærkbart forskellige tvillingebrødre Jacob og Esau i Første Mosebog: Esau, "den første kom helt rød ud, overalt som en behåret beklædning." (1 Mosebog 25: 25) "Se, min broder Esau er en behåret mand, og jeg er glat mand." (1.Mosebog 27:11) (For en komisk gengivelse af denne passage fra Første Mosebog, lyt til prædikenen, Tag en pej af Alan Bennett, fra Ud over kanten: https://www.youtube.com/watch?v=UOsYN---eGk.) Og i Shakespeares Tolvte nat , tvillingerne Viola og Sebastian ligner hinanden så tæt, de beskrives som "et ansigt, en stemme, en vane og to personer. Et naturligt perspektiv, det er og ikke er," siger hertugen. Og Antonio tilføjer: "Hvordan har du skilt dig selv? En æblespalte i to er ikke mere tvilling end disse to skabninger." (Act V, Scene 1)

Selvom Viola og Sebastian var vanskelige at skelne fra hinanden, er de som mandlige og kvindelige, broderlige eller dizygotiske (DZ) tvillinger og opstår i livmoderen fra samtidig befrugtning af to æg med to sædceller. De deler, ligesom andre søskende i en familie, kun 50% af deres DNA. Identiske eller monozygotiske (MZ) tvillinger opstår ved opdeling af et enkelt embryo og deler i det væsentlige 100% af deres DNA og er derfor altid af samme køn. En diagnostisk bestemmelse for at fastslå zygositet er det første trin i vurderingen af ​​tvillinger og foretages normalt ved at undersøge hårfarve, øjne, form af ører, mund, tænder og andre fysiske træk, herunder fingeraftryk, samt ved sofistikerede blodgruppeantigenundersøgelser. . (Börjeson, Acta Paediatrica Scandinavica , 1976)

Forslaget om at bruge tvillinger i forskning tilskrives normalt Sir Francis Galton, fætter til Charles Darwin, i slutningen af ​​det 19. århundrede. Galton udgav to bøger, herunder Tvillingernes historie og var interesseret i at skelne mellem virkningerne af tendenser modtaget ved fødslen og dem, der er pålagt af særlige livsforhold, dvs. mellem natur og næring. (som citeret i Gedda, Tvillinger i historie og videnskab , 1961, s. 24-25) Galton sammenlignede dog ikke broderlige og identiske tvillinger, så "han kan ikke betragtes som opfinderen af ​​tvillingemetoden." (Teo og Ball, Humanvidenskabshistorie , 2009)

Andre forskere fulgte, men der er en mørk side ved tvillingeforskning i det tidlige og midten af ​​det 20. århundrede, som det fremgår af von Verschuer, som var mentor for Josef Mengele, berygtet for sine tvillingestudier i Auschwitz under Verden Krig II. Von Verschuer, som var en respekteret videnskabsmand, var tilsyneladende en nazistisk og virulent antisemit, der brugte sine tvillingestudier til at fremme sin diskriminerende racepolitik. (Müller-Hill, Biovidenskabens historie og filosofi , 1999) Efter sigende sendte Mengele prøver af øjne og blodprøver fra de 200 tvillinger, som han udførte uetisk menneskelig forskning på, til von Verschuer til analyse. Kun 10% af disse tvillinger overlevede Mengeles menneskelige eksperimenter. (Müller-Hill, 1999) For en diskussion af von Verschuer og Mengele's perversion af videnskaben og vigtigheden af ​​en forpligtelse til at "placere patientens bedste over lægens interesser", se Coller, Journal of Clinical Investigation , 2006, der understreger, at der er fire "kerneværdier for medicinsk humanisme: dyrebarhed eller hellighed i hvert menneskeliv; respekt for menneskelig værdighed, fejring af menneskelig mangfoldighed og en sympatisk forståelse af kompleksiteten af ​​den menneskelige tilstand." (Coller, 2006) Og for en diskussion af undladelser og "revisionistisk historie" af tvillingeforskning, der findes i nogle lærebøger, se Teo and Ball, 2009.

Tidligt i det 20. århundrede begyndte forskere, herunder von Verschuer, at overveje genetikens rolle specifikt inden for fedme. Dr. George A. Bray, i sin videnskabelige bog, Slaget om udbulingen (2007), har udforsket historien om fedmeforskning og genoptrykt originale papirer af Davenport (s. 474 ff) (1923) samt af von Verschuer (s. 492 ff) (1927.) Davenport, der brugte det forhold, vi kendt som body mass index (BMI), var den første til at undersøge forholdet mellem genetik og miljø i fedme og spurgte: "Hvor langt afhænger denne forskel i opbygning mellem slanke og kødfulde personer af forfatningsmæssige faktorer?" (s. 474) Det er fra Dr. Bray (som lånte det fra mentor Edwin B. Astwood) (s. 148), at jeg har taget min titel Korpulens arv .

Større tvillingestudier fulgt, herunder af svensk forsker Börjeson (1976), der analyserede vigtigheden af ​​arvelighed og miljø ved at sammenligne forskelle mellem parret i MZ og DZ tvillinger, og hvis billeder af tvillinger vises her. Endvidere udtænkte den canadiske efterforsker Claude Bouchard og kolleger deres såkaldte den langvarige "Quebec Overfeeding Study", hvor de studerede 12 par identiske mandlige tvillinger med normalvægt, der forblev under kontrollerede forhold i 120 dage på en indlæggelse og blev fodret 1000 ekstra kalorier hver dag i seks dage om ugen i 84 af disse dage. (Bouchard et al., New England Journal of Medicine 1990; Redden og Allison, Fedme anmeldelser , 2004; Bouchard, American Journal of Clinical Nutrition , 2009; Bouchard et al. International Journal of Fedme , 2014; ) Den gennemsnitlige vægtforøgelse var 8,1 kg, men varierede fra 4,3 til 13,3 kg. Bemærkelsesværdigt førte overfodring til signifikant lignende kropsvægt og procentdel af fedtforøgelse inden for hvert MZ-tvillingpar, men der var tre gange mere variation blandt de forskellige par end inden for parrene. Med andre ord producerede streng kontrol af den samme mængde overskydende fødeindtagelse og begrænset fysisk aktivitet forskellige reaktioner med hensyn til kropsmasse, kropssammensætning og endda regional fedtfordeling hos genetisk forskellige tvillinger. Bouchard understregede, at da effekten af ​​enhver gen-miljø-interaktion normalt er lille, skal forskere forsøge at minimere fejl, og en måde at undgå fejl er ved faktisk måling af højde og vægt snarere end at stole på selvrapporter, der er så almindelige i mange undersøgelser. . (Bouchard, Fedme, Supplement, 2008.) Endvidere forklarede Bouchard, at "menneskelig variation", herunder en "biologisk determinisme" hos nogle for at være mere modtagelig for vægtøgning eller vægttab, er "en absolut forudsætning" i søgen efter enhver gen-miljø-interaktion og til eventuel identifikation af specifikke gener. (Bouchard, 2008)

Gennem årene har mange skabt såkaldte tvillingregistre af tusinder af MZ- og DZ-tvillinger, inklusive dem i Norge, Sverige og Finland og i USA (f.eks. National Academy of Sciences-National Research Council (NAS-NRC) Twin Registry; Minnesota Registry og Vietnam-Era Twin Registry .) Den kendte fedmeforsker Albert (Mickey) Stunkard brugte for eksempel svenske og danske tvillingsregistre til nogle af hans studier. (Jou, NEJM , 2014) Stunkard et al ( JAMA , 1986) brugte også NAS-NRC Registry til at evaluere over 1900 MZ tvillinger og over 2000 DZ tvillinger til at vurdere genetiske bidrag til højde, vægt og BMI i en langsigtet (25 år) opfølgende undersøgelse med konklusionen, "Menneskelig fedme er under stærk genetisk kontrol." Forskerne erkendte dog, at skøn over arvelighed kan være udsat for kritik, med både undervurderinger og overvurderinger muligvis på grund af f.eks. Andre kilder til bias, fejl i etablering af zygositet eller endda assortativ parring (hvor ægtefæller har tendens til at gifte sig en partner med lignende opbygning.) Heymsfield og kolleger (Allison et al., Adfærdsgenetik , 1996) har også understreget, at "standard tvillingedesign" for fedme ikke nødvendigvis inkluderer data såsom vægten af ​​ægtefæller, og om assortativ parring (dvs. ikke-tilfældig parring) kan påvirke arvelighedsgraden.

I deres klassiske tvillingestudie, Stunkard et al ( NEJM, 1990) evaluerede 93 par identiske tvillinger opdrættet fra hinanden (et af de mest effektive midler til at bestemme betydningen af ​​delte gener i forhold til et fælles miljø); 154 par identiske tvillinger opdrættet sammen; 218 par broderlige tvillinger opdrættet fra hinanden, og 208 par broderlige tvillinger opdrættet sammen, som alle var fra det svenske register, der kombinerede tvillingestudier med adoptionsstudier. Tvillinger blev evalueret i slutningen af ​​50'erne med 60% kvinder. Forskerne bemærkede dog, at selv når tvillinger opdrættes fra hinanden, kan de ligne hinanden, hvis deres opdrætmiljøer er ens (f.eks. Hvis tvillinger blev placeret "selektivt" i hjem, der havde tendens til at ligne dem fra deres biologiske forældre.) Af disse tvillinger. der blev adskilt fra deres biologiske forældre, blev næsten halvdelen af ​​tvillingerne adskilt i det første leveår, ofte på grund af død, sygdom eller økonomisk trængsel i oprindelsesfamilien. Stunkard et al. Fandt stærke beviser for indflydelse af arvelighed på BMI, og de fandt ud af, at genetiske påvirkninger strækker sig over alle vægtkategorier, dvs. fra de tynde til de overvægtige. De bemærkede også, at identiske tvillinger, der blev opdraget fra hinanden, havde korrelationskoefficienter inden for par på 0,70 for mænd og 0,66 for kvinder for BMI og konkluderede i denne undersøgelse, at barndomsmiljøer havde ringe eller endda ingen indflydelse. De advarer dog "arvelighed betyder ikke en uforanderlig, uforanderlig genetisk indflydelse", men snarere genetisk påvirkning under visse miljøforhold. (Stunkard et al., 1990) I den retning, Allison, Heymsfield og kolleger (Faith et al, International Journal of Fedme, 2012) har understreget vigtigheden af ​​at overveje sammenhæng med måling hvor miljømæssige forhold, der er forbundet med udformningen af ​​en undersøgelse (f.eks. at læse for tvillinger under deres spisning), potentielt kan påvirke resultaterne.

I årenes løb har Allison, Heymsfield og deres kolleger brugt det klassiske tvillingdesign til at evaluere forholdet mellem såkaldte genetisk arkitektur til miljøet, herunder i den intra-uterine periode (Allison et al, International Journal of Fedme og relaterede metaboliske lidelser , 1995.) De har også brugt denne model til at undersøge kropsmasseindeks og blodtryk (Allison et al, American Journal of Medical Genetics, 1995); kropsmasseindeks i en pædiatrisk tvillingprøve (Faith et al, Pædiatri, 1999); kalorieindtag (Faith et al, Adfærdsgenetik, 1999); og selvregulerende spisning (Faith et al, International Journal of Fedme , London , 2012)

Bundlinie : Tvillingundersøgelser har udviklet sig fra Sir Francis Galtons tid, som foreslog brugen af ​​tvillinger til at differentiere naturens virkninger fra pleje i slutningen af ​​det 19. århundrede. De er blevet misbrugt af forskere, som f.eks. Af nazisterne under Anden Verdenskrig. Historisk set kom den vigtigste tidlige forskning inden for fedme fra Dr. Claude Bouchard et al., Der evaluerede identiske (monozygote) tvillinger under kontrollerede indlæggelsesforhold i den klassiske Quebec overfeeding-undersøgelse, og fra Mickey Stunkard et al. hedder klassisk tvilling design.

Bemærk venligst: Dette er del I af en todelt blog om brugen af ​​tvillinger til forskning i fedme. Del II vil nærmere undersøge brugen af ​​co-tvilling-designet, hvor den ene identiske tvilling er uoverensstemmende for et træk sammenlignet med det andet. For særlig tak til dem, der hjalp til med at udarbejde blogs I og II, se blog II.